Năm 226, Sĩ Nhiếp mất, thọ 90 tuổi.

Theo huyền sử, Sĩ Nhiếp ốm, đã chết đi ba ngày, nhưng được Đổng Phụng cho một viên thuốc hòa vào nước ngậm, rồi đỡ lấy đầu mà lay động, lại mở mắt động tay, sắc mặt bình phục dần dần, ngày hôm sau ngồi dậy được, bốn ngày lại nói được, rồi trở lại bình thường.[2]

Nhà Đông Hán mất ngôi, Trung Quốc phân ra làm ba nước: Tào Ngụy, Thục Hán, Đông Ngô. Đất Giao Châu bấy giờ thuộc về Đông Ngô. Sĩ Nhiếp ở Giao Châu được 40 năm, nắm uy quyền thực sự, nhưng vẫn theo lệ triều cống Nhà Hán, và đến khi Nhà Hán mất thì lại triều cống nhà Ngô. Sau khi Sĩ Nhiếp mất, con là Sĩ Huy (士徽) tự xưng làm Thái thú. Ngô chủ là Tôn Quyền bèn chia đất Giao Châu, từ Hợp Phố về bắc gọi là Quảng Châu. Sai Lã Đại làm thứ sử Quảng Châu, Đái Lương làm thứ sử Giao Châu, và sai Trần Thì sang thay Sĩ Nhiếp làm Thái thú quận Giao Chỉ. Sĩ Huy chống cự, bị quân nhà Đông Ngô lừa bắt giết cả nhà.

Sĩ Nhiếp cai trị Giao Châu tổng cộng 40 năm (187 - 226).